布拉迪酵母菌---益生菌中的王者

仙农益生菌
2021-11-03

一、布拉迪的前世今生


酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)在分类学上属于真核生物界的真菌门、子囊菌亚门、半子囊菌 纲、内孢霉目、酵母科的酵母属。酿酒酵母在烘焙和酿造制剂中有很长的使用历史，但很少对益生菌特性进行研究。布拉迪酵母菌，是一株具有良好益生特性的酵母菌株。法国科学家HenriBoulard 在1920年霍乱暴发期间，发现那些咀嚼荔枝和山竹果皮或者喝过荔枝或山竹果壳熬制而成的茶的人不会出现霍乱症状，随即从荔枝和山竹果中分离出一种命名为布拉迪酵母的热带酵母菌株。通过359项已发表的研究成果(从1975年1月至2015年10月)对布拉迪酵母进行了广泛的研究，涉及到广泛的主题:功效、安全性和动力学研究的随机对照试验、作用机制、综述、安全性报告和质量控制报告。

                                                 

布拉迪酵母(S.boulardii)，尽管它和酿酒酵母(S.cerevisiae)在基因上很接近，并具有相似的核型，但以往被认为是酵母属中的一个独特物种。近些年来随着分子种系遗传学的发展，全基因组测序和表型特征比较表明，布拉迪酵母也被确认为酿酒酵母的一个亚种。
通过采用脉冲场凝胶电泳(PFGE)、随机扩增多态性DNA-聚合酶链式反应(RAPD-PCR)和非转录间隔区(NTS)或内转录间隔区(ITS)限制性片段长度多态性(RFLP)等方法进行分子分型研究表明，来自不同来源的布拉迪酵母菌在酿酒酵母种内都属于一个明确的类群，认为它们是同一物种的不同菌株。

布拉迪酵母在全球100多个国家进行了60多次的临床试验，并被医生推荐和人群使用超过60年，第一款布拉迪酵母菌的药品于1953年在法国上市。而作为食品级的布拉迪酵母益生菌，国内目前还处于空白期。


二、布拉迪的权威推荐



布拉迪酵母是全球首屈一指的天然安全益生菌，被全球医学界和微生物届所津津乐道的，首推其对于腹泻的超强悍作用。自1950年以来一直被用作腹泻的治疗药物，现已成为整个欧洲、非洲和南美洲的商业化治疗药物。布拉迪酵母已被包括世界胃肠病学组织 (WGO)、欧洲儿科胃肠病肝病及营养学会（ESPGHAN）、欧洲小儿传染病学会 (ESPID)、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、北美小儿胃肠病肝脏病和营养学会(NASPGHAN)、中华预防医学会、中华医学会等共11大国际国内权威机构或组织推荐。
临床试验表明，布拉迪酵母对抗生素相关腹泻、艰难梭菌感染、旅行者腹泻、急性腹泻、儿童腹泻、肠内营养相关腹泻等急性疾病都有临床疗效，同时对克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、HIV相关腹泻等也有临床疗效。布拉迪酵母能够维护肠道粘膜完整，起到抗炎作用，不会产生依赖性。在治疗腹泻时，提高肠道免疫力，改善肠道不适，从而维护肠道健康。如表1为布拉迪酵母在临床上的推荐用量（注：此为药品级推荐量）。


三、布拉迪的作用机理


布拉迪酵母制剂属于真菌类制剂，可与抗生素同时使用，并能有效预防肠道腹泻相关疾病。其作用机理仍在研究中，目前已确定的主要有如下方面：   
（1）抗菌作用
布拉迪酵母菌可以直接抑制沙门氏菌、白色念珠菌、大肠杆菌等病原体的生长。这是因为布拉迪酵母能与细菌表面产生不可逆的结合，阻止其黏附于肠道黏膜。布拉迪酵母利用其蛋白水解活性和空间位阻作用修饰病原菌真核细胞表面受体而抑制其与细胞的黏附。布拉迪酵母还可以使病原菌脂多糖（LPS）去磷酸化，从而抑制病原菌的活性.
布拉迪酵母制剂属于真菌类制剂，可与抗生素同时使用，并能有效预防肠道腹泻相关疾病。其作用机理仍在研究中，目前已确定的主要有如下方面：

   （2）营养作用
    布拉迪酵母的代谢物及自身营养物质的释放,如分泌的蛋白酶和多胺等可以提高相应酶的活性，从而促进营养物质的消化吸收。布拉迪酵母在通过肠道的过程中会释放至少1500种不同的化合物。服用布拉迪酵母能增加刷状缘外膜酶，如蔗糖酶、麦芽糖酶、氨肽酶、碱性磷酸酶等活性。此外，布拉迪酵母细胞含有大量多胺（亚精胺和精胺），这些多胺影响细胞成熟、酶表达和膜转运，是肠道营养反应的中介，并能够保持肠黏膜的稳定。
   （3）抗炎作用
布拉迪酵母对炎症性肠病与肠易激综合征具有 很好的防治效果。布拉迪酵母发挥抗炎作用的机制是通过其释放的化合物发挥活性，修饰上皮细胞和黏膜免疫系统信号传导途径。此外，布拉迪酵母可通过产生热稳定的低分子质量（＜1 ku＝可溶性因子SAIF来发挥抗炎作用。该机制基于阻断核因子-ĸＢ(NF-ĸＢ)和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活化，进而使促炎化合物如白细胞介素-1、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ下调。总之，布拉迪酵母及其分泌的蛋白质通过干扰促炎细胞因子的介质来抑制促炎因子的产生。

   （4）抗毒素效果
布拉迪酵母菌可通过阻断病原体毒素受体位点发挥作用，或作为致病毒素的诱饵受体，或通过直接破坏致病毒素发挥作用。Castagliuolo等人发现了一种由布拉迪酵母菌产生的54kDa丝氨酸蛋白酶，它直接降解艰难梭菌毒素A和B；Buts等人发现了一种由布拉迪酵母菌产生的63kDa磷酸酶，它能破坏致病性大肠杆菌的内毒素；一些研究人员表明布拉迪酵母菌可以减少霍乱毒素的影响，这可能是由于布拉迪酵母菌产生的120kDa蛋白质。
（5）对黏膜的生理保护   
通过维持肠上皮细胞间的紧密连接，减少体液流失，降低通透性，从而对黏膜系统进行保护。
（6）正常微生物群的调节
有助于恢复被破坏的正常菌群，尤其是腹泻期间或服用抗生素期间。而这与定植抗力关系紧密。
（7）代谢调节
通过增加短链脂肪酸。而短链脂肪酸在疾病期间被抑制，表明结肠发酵改变。


四、布拉迪的代谢动力学


口服布拉迪后，3天内达到稳态浓度，停用后3-5天内清除。Blehaut等人对8名健康志愿者进行了为期6天的布拉迪酵母菌(口服剂量为5×109)治疗，并跟踪他们的清除时间。他们确定布拉迪酵母菌的半衰期为6小时，粪便稳态浓度(每克2×107)在第3天达到，在给药后4天被清除。Klein等人在他们对人类志愿者的研究中证实了这些发现。


五、布拉迪的安全性


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一般来说，任何活性益生菌（药物）作为治疗方法在四个方面增加了潜在的风险：
(1)抗生素耐药性基因的转移。
(2)活菌从肠道转移到身体的其他部位。
(3)在肠道中的持久性。
(4)不良反应。
前三个理论问题对布拉迪酵母菌的影响微乎其微。与其他益生菌菌株不同，如部分屎肠球菌和鼠李糖乳杆菌，它们已被证明获得了抗生素耐药性基因，布拉迪酵母菌没有产生任何抗生素或抗真菌耐药性。来自动物模型的数据显示，与酿酒酵母的其他菌株不同，布拉迪酵母菌减少了易位。正如在人类志愿者身上的药代动力学研究表明，停止口服后，布拉迪酵母菌不会持续超过3-5天，因此这种益生菌的持久性不是一个问题。
   布拉迪自20世纪50年代在欧洲被用作益生菌，并在全球临床试验中进行了研究。临床试验期间收集的安全性和不良事件数据，当密切监测患者与研究治疗相关的问题时，记录了布拉迪酵母菌的显著安全性。在90项随机对照试验中，没有报告任何与布拉迪酵母菌相关的严重不良反应，也很少报告轻度至中度反应。一项试验报告说，在一项对CDI患者的试验中，与布拉迪酵母菌相关的唯一不良反应是口渴(5名患者)和便秘(8名患者)。在这些参与临床试验的不同患者群体中，没有布拉迪酵母菌菌血症的病例报告。


六、布拉迪的具体功效性


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